Pada sel Eukariotik sistem kontrol terhadap siklus sel yang memicu progresifitas siklus terletak pada sistem checkpoints. Sistem checkponts terdiri dari 3 bagian utama yaitu 1) Start atau G1 Checkpoints (pada akhir G1, menenyukan sel masuk ke siklus memulai duplikasi kromosom, paling penting), 2) G2/M Checkpoints (sel memulai mitosis, ditandai kromosom bergerak ke kutub pada tahap metafase), 3) Metafase Anafase Transition (sel menuju mitosis dan sitokinesis lengkap). Bila terdapat masalah di dalam dan diluar sel maka sistem kontrol tadi mengeblok atau menghentikan proses sehingga siklus berhenti dahulu sampai masalah teratasi.
Komponen utama dari sistem kontrol siklus sel adalah enzim cyclin dependent kinases (Cdks) yang aktivitasnya meningkat atau menurun pada tiap fase siklus sel. Perubahan aktivitas ini dipengaruhi enzim dan protein lain yang berperan sebagai pengatur yaitu cyclins (terkait ekspresi cyclin dan degradasi cyclin). Cdks harus berikatan dengan cyclin membentuk kompleks cyclin-Cdk agar bisa aktif memungkinkan progresifitas siklus sel. Terdapat 4 macam cyclin yang dinamakan sesuai dengan fase siklus sel saat enzim tersebut berikatan dengan Cdk yaitu 1) G1/S Cyclin mengaktivasi Cdk pada akhir G1, memicu progresi melewati titik Start, masuk ke siklus sel, kadar menurun pada fase S, 2) S-cyclin, terikat Cdk sesaat setelah titik Start, menstimulasi duplikasi kromosom, tetap tinggi selama mitosis, 3) M-cyclin, terikat Cdk pada menstimulasi progress ke proses mitosis pada G2/M checkpoints, 4) G1-cyclin membantu aktivitas G1/S cyclin.
Aktivitas Cdk tidak hanya dipengaruhi oleh ikatan dengancyclin tapi juga karena kerja enzim lain yaitu Cdk activating kinase (CAK). Pada kondisi inaktif Cdk diblok oleh suatu protein sehingga sisi aktifnya tertutup. Ikatan Cyclin dengan Cdk berakibat active site terbuka (partially active). Cdk aktif secara penuh pada saat CAK memfosforilasi asam amino dekat sisi aktif tadi dan mengakibatkan perubahan konformasi Cdk yang memungkinkan Cdk memfosforilasi protein target yang selanjutnya memicu progresivitas siklus sel.
Selain itu, aktivitas Cdk Inhibitor Protein (CKI) juga berperan dalam regulasi aktivitas Cdk. Setiap jenis Cdk mempunyai CKI tertentu dan akan diekspresikan dalam sistem checkpoints siklus sel. Contohnya adalah ekspresi protein p21 sebagai inhibitor G1/S-Cdk pada peristiwa kerusakan DNA sel. DNA yang rusak menyebabkan aktivasi protein kinase yang memfosforilasi p53. P53 yang terfosforilasi bersifat stabil dan aktif dan berperan sebagai regulator protein ekspresi gen p21. P53 aktif selanjutnya menempel pada regio regulator gen p21 sehingga memicu terjadinya transkripsi dan translasi menjadi protein p21. Protein p21 ini akan berikatan dengan protein G1/S Cdk dan S-Cdk dan menghambat aktivitasnya. Siklus Sel yang terhenti memberi waktu sismtem reparasi DNA sehingga mencegah pembelahan sel dengan DNA yang rusak.
Regulator kunci pada transisi metafase ke anafase adalah anaphase promoting complex atau cyclosome (APC/C) yang termasuk enzim ligase ubiquitin. Berbeda dengan Gi dan G2/M checkpoint yang aktivasi kompleks cyclin-Cdk akan memungkinkan siklus sel berlanjut, pada metafase-anafase transition dipicu oleh destruksi protein securin, S cyclin dan M-cyclins.
Dapat disimpulkan bahwa mekanisme yang mengontrol aktivitas komplek cyclin-Cdk adalah foforilasi subunit Cdk, ikatan dengan CKA dan CKI, proteolisis cyclin dan transkripsi gen yang mengkode regulator Cdk. Komplks enzim lain selain cyclin-Cdk adalah APC/C dan SCF ubiquitin ligases yang mengkatalis ubiquitilisasi dan destruksi protein regulator yang mengontrol peristiwa penting dalam siklus sel.
Komponen utama dari sistem kontrol siklus sel adalah enzim cyclin dependent kinases (Cdks) yang aktivitasnya meningkat atau menurun pada tiap fase siklus sel. Perubahan aktivitas ini dipengaruhi enzim dan protein lain yang berperan sebagai pengatur yaitu cyclins (terkait ekspresi cyclin dan degradasi cyclin). Cdks harus berikatan dengan cyclin membentuk kompleks cyclin-Cdk agar bisa aktif memungkinkan progresifitas siklus sel. Terdapat 4 macam cyclin yang dinamakan sesuai dengan fase siklus sel saat enzim tersebut berikatan dengan Cdk yaitu 1) G1/S Cyclin mengaktivasi Cdk pada akhir G1, memicu progresi melewati titik Start, masuk ke siklus sel, kadar menurun pada fase S, 2) S-cyclin, terikat Cdk sesaat setelah titik Start, menstimulasi duplikasi kromosom, tetap tinggi selama mitosis, 3) M-cyclin, terikat Cdk pada menstimulasi progress ke proses mitosis pada G2/M checkpoints, 4) G1-cyclin membantu aktivitas G1/S cyclin.
Aktivitas Cdk tidak hanya dipengaruhi oleh ikatan dengancyclin tapi juga karena kerja enzim lain yaitu Cdk activating kinase (CAK). Pada kondisi inaktif Cdk diblok oleh suatu protein sehingga sisi aktifnya tertutup. Ikatan Cyclin dengan Cdk berakibat active site terbuka (partially active). Cdk aktif secara penuh pada saat CAK memfosforilasi asam amino dekat sisi aktif tadi dan mengakibatkan perubahan konformasi Cdk yang memungkinkan Cdk memfosforilasi protein target yang selanjutnya memicu progresivitas siklus sel.
Selain itu, aktivitas Cdk Inhibitor Protein (CKI) juga berperan dalam regulasi aktivitas Cdk. Setiap jenis Cdk mempunyai CKI tertentu dan akan diekspresikan dalam sistem checkpoints siklus sel. Contohnya adalah ekspresi protein p21 sebagai inhibitor G1/S-Cdk pada peristiwa kerusakan DNA sel. DNA yang rusak menyebabkan aktivasi protein kinase yang memfosforilasi p53. P53 yang terfosforilasi bersifat stabil dan aktif dan berperan sebagai regulator protein ekspresi gen p21. P53 aktif selanjutnya menempel pada regio regulator gen p21 sehingga memicu terjadinya transkripsi dan translasi menjadi protein p21. Protein p21 ini akan berikatan dengan protein G1/S Cdk dan S-Cdk dan menghambat aktivitasnya. Siklus Sel yang terhenti memberi waktu sismtem reparasi DNA sehingga mencegah pembelahan sel dengan DNA yang rusak.
Regulator kunci pada transisi metafase ke anafase adalah anaphase promoting complex atau cyclosome (APC/C) yang termasuk enzim ligase ubiquitin. Berbeda dengan Gi dan G2/M checkpoint yang aktivasi kompleks cyclin-Cdk akan memungkinkan siklus sel berlanjut, pada metafase-anafase transition dipicu oleh destruksi protein securin, S cyclin dan M-cyclins.
Dapat disimpulkan bahwa mekanisme yang mengontrol aktivitas komplek cyclin-Cdk adalah foforilasi subunit Cdk, ikatan dengan CKA dan CKI, proteolisis cyclin dan transkripsi gen yang mengkode regulator Cdk. Komplks enzim lain selain cyclin-Cdk adalah APC/C dan SCF ubiquitin ligases yang mengkatalis ubiquitilisasi dan destruksi protein regulator yang mengontrol peristiwa penting dalam siklus sel.
Tidak ada komentar:
Posting Komentar